Pujangga besar Gereja ini lahir di Strido, sebuah daerah di perbatasan Pannonia dan Dalmatia, pada abad ke-4. Ayahnya mengajarkan agama dengan baik kepadanya, tetapi mengirim Hieronimus ke sebuah sekolah kafir yang terkenal. Di sekolah tersebut, Hieronimus mulai menyukai tulisan-tulisan kafir dan cintanya kepada Tuhan mulai luntur. Namun demikian, persahabatannya dengan sekelompok orang-orang Kristiani yang kudus, yang menjadi sahabat-sahabat dekatnya, membuatnya berbalik kembali sepenuhnya kepada Tuhan.

Karena hasratnya yang menggebu-gebu untuk hidup bermatiraga, Ia lalu meninggalkan kota Roma untuk menyepi kepadang gurun. Selama beberapa waktu dia tinggal di Gurun Chalcis, arah Barat Daya dari kota Antiokhia, yang dikenal sebagai Thebaid Syria. Disana ia berkenalan dengan seorang pertapa Yahudi Kristen yang kemudian mengajarinya bahasa Ibrani.  Sejak itu Hieronimus menjadi tertarik pada kitab-kitab berbahasa Ibrani, yang menurut kaum Yahudi Kristen tersebut adalah sumber dari kitab Matius yang kanonik.

Ditahun 378 atau 379, dia ditahbiskan sebagai seorang imam oleh Uskup Paulinus di Antiokhia. Hieronimus sebenarnya tidak terlalu berkeinginan untuk menjadi imam. Yang terpenting baginya adalah bagaimana ia dapat membersihkan jiwanya dengan cara bertapa dan bermatiraga. Oleh karena itu ia meminta agar tetap diperbolehkan melanjutkan pola hidup asketisnya yang keras setelah ditahbiskan.

Segera setelah itu Hieronimus berangkat ke Konstantinopel untuk melanjutkan studinya dalam bidang Kitab Suci di bawah bimbingan Santo Gregorius Nazianzen.  Ia tinggal  di Konstantinopel selama beberapa tahun lalu pindah ke Roma. Keberadaannya kembali di Roma mula-mula karena diundang untuk menghadiri sinode tahun 382 yang digelar dengan tujuan mengakhiri skisma di Antiokhia; namun  kecerdasannya memukau Paus Damasus I dan para tokoh Kristen di Roma. Sri Paus kemudian memintanya berkerja sebagai  anggota dewan penasehat kepausan.

Salah satu yang paling penting di antara berbagai tugas yang diberikan paus kepadanya adalah melakukan revisi terhadap naskah Alkitab berbahasa Latin berbasis Perjanjian Baru Yunani dan Perjanjian Lama Ibrani, dengan maksud menyudahi penyimpangan-penyimpangan yang terdapat dalam naskah-naskah Gereja Barat pada masa itu.  Sebelum adanya karya terjemahan Hieronimus, seluruh terjemahan Kitab Perjanjian Lama didasarkan atas Septuaginta. Meskipun ditentang oleh banyak warga Kristen, Hieronimus memilih untuk menggunakan Kitab Perjanjian Lama berbahasa Ibrani, bukannya Septuaginta. Penugasan untuk menerjemahkan Alkitab ke dalam Bahasa Latin menentukan rentang kegiatan kesarjanaannya selama bertahun-tahun, dan merupakan pencapaian terpenting yang berhasil diraihnya. Alkitab yang diterjemahkannya itu dikemudian hari disebut Vulgata karena menggunakan bahasa sehari-hari yang dituturkan oleh masyarakat pada masa itu.

Di Roma Heironimus menjadi seorang Imam yang sangat berpengaruh; bukan saja karena tingkat keilmuannya yang luar biasa, melainkan juga karena komitmennya untuk tetap hidup sebagai seorang pertapa dengan pola hidup asketis yang sangat keras, dan juga karena usahanya yang sungguh – sungguh untuk tetap hidup suci.

Pada bulan Agustus 385, Hieronimus kembali ke Antiokhia bersama saudaranya Paulinianus para sahabatnya termasuk beberapa orang bangsawan Roma yang telah memutuskan untuk mengikutinya meninggalkan kehidupan duniawi  dan menghabiskan masa hidup mereka di Tanah Suci. Pada musim dingin tahun 385 Hieronimus menyertai perjalanan dan bertindak selaku penasehat spiritual mereka. Bersama Uskup Paulinus dari Antiokhia yang menggabungkan diri kemudian, para pertapa ini berziarah mengunjungi Yerusalem, Betlehem, dan tempat-tempat suci di Galilea, lalu berangkat ke Mesir, yang kemudian menjadi “markas” sementara dari para pertapa Kristen ini.

Menjelang akhir musim panas tahun 388 Hieronimus dan para sahabatnya kembali ke Palestina dan menetap hingga akhir hayatnya di sebuah gua pertapaan di sebelah gua tempat Yesus dilahirkan di  Betlehem.  Hieronimus meninggal dunia di dekat kota Betlehem pada tanggal 30 September 420. Jenazahnya mula-mula dimakamkan di Betlehem, dan konon kemudian dipindahkan ke gereja Santa Maria Maggiore di Roma.